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L’index génito-thyroïdien : Le ratio neutrophile/lymphocyte dans le cadre d’une approche globale des systèmes selon la théorie de l’Endobiogénie, appliqué à des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique, en suivi ambulatoire.

Cet article est la traduction en Français de l’article "Genito-Thyroid Index : A Global Systems Approach to the Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio According to the Theory of Endobiogeny Applied to Ambulatory Patients with Chronic Heart Failure" de par Kamyar M. Hedayat(1), Benjamin M. Schuff(2), Jean-Claude Lapraz(1), Tiffany Barsotti(3), Shahrokh Golshan(4), Suzi Hong(4), Barry H. Greenberg(5), and Paul J. Mills (4,6), publié dans Journal of Cardiology & Clinical Research, Volume 5 (1), 1091 - Janvier 2017

Traduction par Brigitte Lapeyronnie Robine

voir l’article en anglais

1 Systems Biology Research group, Chicago, USA
2 National University of Natural Medicine, USA
3 Heal and Thrive, Encinitas, USA
4 Department of Psychiatry, University of California San Diego, USA
5 Department of Medicine, University of California, USA
6 Department of Family and Preventative Medicine, University of California, USA

Mot-clés : Biologie des systèmes, marqueurs biologiques, marqueurs sanguins, Hormones/métabolisme, Insuffisance cardiaque/ Métabolisme/physiopathologie, humains.

Résumé : L’insuffisance cardiaque chronique (ICC) est un trouble inflammatoire : un ratio élevé des neutrophiles/lymphocytes (RNL) s’associe à une inflammation, à une morbidité et à une mortalité accrues dans différents troubles y compris l’ICC. Le RNL est un biomarqueur quantitatif donnant une évaluation non spécifique. Il ne permet pas une approche personnalisée du traitement. L’évaluation d’un biomarqueur dans le cadre d’une approche globale des systèmes est quantitative et qualitative, contextualisant les données de base dans un pannel plus grand de significations. Un tel système peut fournir une plus grande signification au RNL, augmentant son utilité clinique dans l’ICC. L’Endobiogénie est une théorie globale des systèmes. Elle affirme pouvoir être capable de modéliser la physiologie complexe à l’aide de biomarqueurs, offrant des interprétations des données, enrichies du contexte, pour pouvoir les appliquer à la clinique de manière significative. En Endobiogénie, le RNL réfère à l’index génito-thyroïdien (GT).

Objectifs : le RNL n’a jamais été étudié chez des patients présentant une ICC en ambulatoire. Le premier objectif de cette étude a été de déterminer si le RNL est élevé chez ces patients versus des patients « contrôles ». Le second objectif a été de déterminer si l’interprétation endobiogénique du RNL en tant qu’index GT est cohérente avec les modèles physiopathologiques actuels.

Méthode  : une étude d’observation rétrospective de cas-témoins (case-controlled study) a été réalisée pour 93 patients en insuffisance cardiaque de type II ou III selon la New York Heart Association, versus 104 personnes n’ayant aucune pathologie cardiaque et qui ont constitué le groupe contrôle. Deux biomarqueurs, le pourcentage de neutrophiles et le pourcentage de lymphocytes ont été entrés dans le logiciel de modélisation de la biologie des fonctions. Ils ont permis d’établir, grâce à un algorithme particulier, un index direct dénommé index génito thyro¨dien qui permet de modéliser certains des aspects du terrain de l’insuffisance cardiaque.
Tous les calculs ont été réalisés en utilisant le SPSS Inc. (version 22.0) et traités par une analyse univariée ou multivariée de covariance.

Résultats : le RNL ou index GT (normale de 1,5 à 2,5) a été élevé chez les patients en insuffisance cardiaque versus les personnes contrôles (2,81 vs 2,01, p <0,001).

Conclusions : Lorsque le RNL ou index GT est élevé, il reflète une réponse hyperimmune à une agression. L’ICC est associée à une élévation de l’activité immunitaire. Les patients en ambulatoire ayant une ICC montrent des signes de réponse hyperimmune même quand ils sont stables cliniquement. L’explication endobiogénique du RNL est cohérente avec les modèles physiopathologiques actuels de l’ICC. Des études ultérieures pourraient explorer si une certaine valeur limite de l’index GT peut prédire la détérioration future chez les patients ayant une ICC. Des études ultérieures devraient évaluer d’autres index endobiogéniques du fait de leur pertinence clinique dans l’ICC.

ABREVIATIONS : ICC : Insuffisance cardiaque chronique, RNL ratio neutrophiles/lymphocytes, GT : génito-thyroïdien, BDF : Biologie des fonctions




INTRODUCTION :

Le ratio neutrophiles /lymphocytes a été largement étudié. On pense qu’un RNL élevé reflète un terrain systémique inflammatoire, et est corrélé à une morbidité ou à une mortalité accrue. Il ne coûte pas très cher et il est souvent réalisé, mais il reste peu utilisé en pratique clinique par sa non spécificité. S’il y avait un moyen de réinterpréter le RNL comme étant l’expression plus précise d’une activité physiologique, il pourrait acquérir une plus grande valeur en pratique clinique. Les biomarqueurs sont évalués de façon indépendante les uns des autres, peu contextualisés vis-à-vis des mécanismes étiologiques ou compensatoires chez le patient. Les ratios directs sont une tentative de contextualiser deux parties ou plus de données d’une manière qualitative : un niveau d’activité relié à un autre. Le RNL en est un exemple : le pourcentage de neutrophiles / le pourcentage de lymphocytes. D’autres exemples comprennent l’hématocrite (globules rouges/ hémoglobine) ou le ratio urée/créatinine sanguins. Cette approche contextualise deux ou plus niveaux de fonctions mais n’aborde pas les problèmes étiologiques ou téléologiques tels que « Qu’est-ce qui a causé ce qui apparaît ? » et « Quelle est l’implication clinique ? »

La théorie des systèmes cherche à répondre à ces questions en introduisant le concept de régulateurs en amont et des productions (output) en aval. Dans le cas du RNL, les neutrophiles et les lymphocytes sont des productions de la moelle osseuse. La question devient alors : « quels sont les facteurs en amont qui ont influencé la production ou la mobilisation de ces facteurs ? » et « si le RNL reflète l’inflammation systémique, quels sont alors les facteurs qui augmentent ou qui diminuent cette tendance ? » Répondre à ces questions ouvrirait un nouveau niveau de compréhension de la cause et de l’effet et au-delà, des mécanismes d’action pour tous les biomarqueurs, y compris le RNL.

L’Endobiogénie est une théorie globale des systèmes enracinée dans une pratique clinique. Elle affirme évaluer la physiologie humaine d’une manière qui contextualise les événements en amont et en aval. La théorie de l’Endobiogénie considère le système neuro-endocrinien comme le gestionnaire du métabolisme, ainsi, le gestionnaire du terrain dans sa globalité (1). Les biomarqueurs sont considérés comme la production métabolique en aval des tissus qui sont régulés en amont par les facteurs neuroendocriniens. A partir de la théorie de l’Endobiogénie, une série de ratios directs et indirects de biomarqueurs a été développée et nommée Biologie des Fonctions (BDF) (2), qui est discutée en détail ailleurs (2). Dans la BDF, le RNL se réfère au ratio génito-thyroïdien (GT) pour des raisons discutées ci-après. Pour le reste de l’article, on se réfèrera pour le RNL ainsi aux deux : RNL (GT).

Nous avons fait l’hypothèse que pour les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique et suivis en ambulatoire, le RNL (GT) devrait être élevé en comparaison aux sujets contrôle, reflétant le terrain inflammatoire des patients ICC. Une deuxième hypothèse a été que la théorie de l’Endobiogénie pourrait contextualiser les valeurs du RNL (GT) chez les patients ayant une ICC en s’appuyant sur les notions actuellement acceptées de terrain ICC.

METHODE

Participants à l’étude
Une étude d’observation rétrospective de cas-témoins a été réalisée. L’échantillon de l’étude a compris 93 patients ayant un diagnostic d’insuffisance cardiaque II ou III selon la New York Heart Association (NYHA) et 104 individus n’ayant aucune pathologie cardiovasculaire en tant que groupe de contrôle. Les patients ont été recrutés dans la clinique cardiologique San Diego Veterans Affairs Medical Center Cardiology Clinic et à l’Université de Californie, San Diego (UCSD) Medical Center Advanced Heart Failure Program faisant partie d’une étude élargie sur les effets de la dépression sur l’adhésion cellulaire et l’inflammation dans l’insuffisance cardiaque. Nous avons inclus l’échantillon de contrôle non ICC à partir d’une communauté locale par recrutements (journaux, flyers, brochures, sites webs) et par « le bouche à oreille ».

Les critères d’inclusion pour tous les participants à l’étude ont été leur âge entre 30 et 85 ans. D’autres critères supplémentaires d’inclusion pour les patients ICC ont concerné les symptômes de l’ICC traités de manière optimale depuis au moins 3 mois par des bêta-bloquants, des diurétiques, et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA). La fraction d’éjection du ventricule gauche a été évaluée par échocardiographie en tant qu’évaluation médicale de routine des patients. Les critères d’exclusion ont compris tout cas d’infarctus du myocarde récent (1 mois), tout cas d’AVC récent ou de déficience cérébrale significative récente, tout cas de maladie pulmonaire obstructive chronique et sévère, tout cas de maladie psychiatrique autre que la dépression ou que l’anxiété comorbides. On a demandé aux sujets de ne pas prendre d’aspirine 24 heures avant la séance de test.
La recherche s’est faite en conformité aux principes soulignés dans la Déclaration d’Helsinki. L’Université de Californie, la direction du San Diego Institutional Review Board, a approuvé l’étude. Tous les sujets ont donné un consentement éclairé écrit.

Les analyses biochimiques
Le sang a été versé dans des tubes de Vacutainer avec EDTA (BD Biosciences, San Jose, Californie), pour Numération Formule et plaquettes ce qui a été déterminé par le Clinical Laboratory au centre médical UCSD.

Analyses statistiques
Tous les calculs ont été réalisés en utilisant le logiciel SPSS Inc. (version 22.0) (SPSS, Chicago, Illinois). Les données sont présentées sous forme de moyennes ± SEM ou ± SD. Les résultats ont été considérés comme statistiquement significatifs au niveau p =.05 et les tests ont été faits par analyse de covariance univariée ou multivariée (ANCOVA). Dans les deux groupes, la distribution normale des données a été vérifiée avant les analyses statistiques en utilisant le test Kolmogorov-Smirnov. Nous avons calculé la pression artérielle moyenne (PAM)à partir des lectures de pression artérielle (PA) au repos (1/3 PA systolique + 2/3 PA diastolique) et l’index de masse corporelle (IMC) a été calculé par la formule de poids en kilos/ la taille en m2..

Valeur du RNL
On a considéré dans cette étude que la série normale de RNL (GT) se situait entre 1.5 et 2.5, comme cela est proposé par le créateur de la théorie de l’Endobiogénie, le Dr. Christian Duraffourd.

RESULTATS

Les caractéristiques sociodémographiques et médicales des sujets d’étude sont présentées dans le tableau 1. Les patients ayant une ICC étaient plus âgés (p. <0.01) et plus gros (p. <0.01) que les sujets n’ayant pas d’ICC et avaient une moyenne plus basse de pression sanguine (p. <0.01).
Une analyse ANCOVA multivariée qui a examiné les différences du RNL dans le groupe ICC versus le groupe contrôle dans la Numération Formule, selon l’âge, l’index de masse corporelle (IMC), la pression artérielle moyenne (PAM) et le genre a été significative (F = 10.59 ; p. < 0.001). L’âge (F=4.9 ; p<0.001), le genre (F=7.54, p<0.001) ont été tous deux des covariables significatives. L’IMC (F=1.28 ; p=0.251) et la moyenne de la pression artérielle (MPA) (F=1.51 ; p=0.147) n’ont pas été des covariables significatives (voir tableau 1). Les ANCOVA univariés individuels ultérieurs, selon l’âge et le genre, ont montré des différences pour le groupe ICC pour le % de neutrophiles et le % de lymphocytes et le RNL (GT) comme cela est indiqué dans le tableau 1.

Une analyse ANCOVA multivariée a été conduite sur le ratio RNL (GT) en tant que variable dépendante et selon l’âge, l’IMC, la PAM et le genre. Le modèle dans sa totalité a été significatif pour la variable du groupe ICC (F= 8.98 ; p<0.001). De plus, l’âge (F=4.02 ; p<0.001) et le genre (F=6.77 ; p<0.001) ont été des covariables significatives ; L’IMC et la pression artérielle moyenne n’ont pas été des covariables significatives.

DISCUSSION

La théorie de l’Endobiogénie considère le système neuro-endocrinien comme le gestionnaire du terrain du fait qu’il régule le métabolisme. Par conséquent, l’activité neuro-endocrinienne est le premier domaine d’investigation pour la plupart des troubles, indépendamment des mécanismes spécifiques d’expression de la maladie. Le RNL correspond à l’index génito-thyroïdien dans la BDF. Il s’appelle ainsi car on fait l’hypothèse qu’il reflète la relation physiologique qualitative entre les œstrogènes, hormones de l’axe gonadotrope issues de la gonade (Génito-) et l’hormone TSH de l’axe thyréotrope (Thyroïdien). Cet index est défini comme « l’activité relative des oestrogènes en relation à celle de la TSH, indépendamment de l’activité absolue des hormones thyroïdiennes périphériques » (Figure 1).

Rappelons que le RNL (GT) correspond au % de neutrophiles/ % lymphocytes. On pose comme hypothèse que les neutrophiles, au numérateur, représentent l’activité des oestrogènes. Les oestrogènes (upstream=en amont) stimulent la production de neutrophiles (downstream = en aval) dans la moelle osseuse. Les oestrogènes prolongent les neutrophiles dans la circulation (3,4). Les neutrophiles jouent un rôle clé dans la réponse immune et dans l’inflammation (5-8). Plus il y a relativement des oestrogènes, plus il y a relativement des neutrophiles, et plus il y aura une activité inflammatoire des neutrophiles.
Au dénominateur se trouvent les lymphocytes. En général, les oestrogènes stimulent la construction anabolique tissulaire (9-15). Ils stimulent aussi la TSH pour calibrer la production de l’hormone thyroïdienne afin d’augmenter la production d’ATP (16-18). La TSH stimule aussi la maturation des lymphocytes dans le thymus (19-20). Plus la réponse de la TSH ou la réponse thyroïdienne est efficace à la demande oestrogénique, moins il y aura de lymphocytes, et plus grand seront le degré de l’activité immunitaire et le degré de l’inflammation systémique (21-23).

Pour résumer, plus la valeur du RNL (GT) est haute, plus grande est la relative neutrophilie en relation à la lymphocytose, indépendamment de leurs valeurs absolues. Plus le ratio est haut, plus grand est le nombre de cellules pro-inflammatoires (reflétées dans le nombre de neutrophiles) et plus l’activité de ces cellules immunitaires est grande pour relarguer les médiateurs inflammatoires (inversement proportionnel au nombre de lymphocytes). Plus le ratio est haut, plus l’activité thyroïdienne catabolique est grande en réponse à la demande anabolique oestrogénique. Ainsi selon la théorie de l’endobiogénie, le RNL (GT) est relié à la gestion endocrine de la réponse immune dans l’adaptation durant une agression (Figure 2).

Des études antérieures avaient fait l’hypothèse qu’un RNL (GT) élevé était un indicateur général de l’inflammation systémique dans une grande diversité de troubles comme la bactériémie (24), la pneumonie (25) le diabète (26), le cancer (27, 28) et l’état critique (29). L’ICC est un trouble associé à un terrain inflammatoire chronique. Les cytokines dérivées des neutrophiles, comme l’interleukine 6 et le facteur alpha de nécrose tumorale sont associés à la sévérité d’une ICC (30-34). D’autres aspects de l’activité des neutrophiles sont aussi associés à l’ICC (35-36). Le nombre de lymphocytes a été inversement corrélé aux résultats négatifs chez les patients ayant une ICC (37). Enfin, une analyse à large échelle sur 1300 patients âgés hospitalisés ayant une ICC a trouvé une forte corrélation entre le RNL (GT), la pathologie rénale chronique et les événements cardiaques majeurs (38).

Notre étude est la première à établir que le RNL (GT) est aussi élevé chez les patients ICC stade 2 ou 3, en ambulatoire. C’est aussi la première étude à proposer une théorie sur la pertinence du RNL pour l’ICC fondée sur la théorie générale des systèmes. D’autres études soutiennent la valeur de l’analyse qualitative sur une analyse seulement quantitative. Une étude de 2010 réalisée par Jager et coll. a remarqué que le RNL (GT) associé à une lymphopénie totale était un meilleurs prédicteur de la bactériémie que le nombre total de leucocytes, le pourcentage de neutrophiles ou la protéine C réactive (24). Une étude de 2012 réalisée par Jager et coll. a trouvé des résultats semblables chez des adultes admis à l’hôpital pour pneumonie, y compris pour le risque de mortalité (25).

En acceptant les résultats de cette étude, des défis surgissent face aux modalités binaires et quantitatives des recherches modernes biomédicales. Cette approche cherche à mesurer la production et les actions des différents acteurs plutôt que l’activité fonctionnelle de multiples acteurs. La théorie de l’Endobiogénie décrit les relations endocrines dans la régulation du métabolisme d’une manière plus analogue à la physique ou à l’ingénierie, comme l’efficience de la réponse, la pulsatilité de la production, etc. La nature conceptuelle de la théorie globale des systèmes, comme l’Endobiogénie, nécessite une corrélation clinique avec le diagnostic et le pronostic des formes cliniques.

Cette étude représente une première étape dans l’application de la théorie globale des systèmes à la médecine clinique. Elle offre une explication des origines en amont de l’inflammation systémique reflétée par un RNL (GT) élevé. La limite de cette étude est qu’elle n’a pas été en mesure d’offrir des idées nouvelles pour les thérapies cliniques ou pour les résultats cliniques. Des études ultérieures devraient investiguer cela d’une manière prospective. D’autres index de la BDF pourraient être évalués dans des études ultérieures, comme ceux évaluant le cortisol, le catabolisme et le fonctionnement du sympathique.

CONCLUSION

Le ratio neutrophile/lymphocyte aussi connu comme index génito-thyroïdien, est un marqueur corrélé à une inflammation systémique et à des résultats médiocres dans divers troubles y compris pour des patients hospitalisés avec ICC. Notre étude a été d’abord de démontrer qu’il est élevé pour des patients en ambulatoire, ayant une ICC. En utilisant la théorie globale des systèmes, l’Endobiogénie, nous avons fait l’hypothèse que les facteurs endocriniens en amont peuvent être reliés à l’origine de l’augmentation des neutrophiles et à la diminution des lymphocytes et à la pertinence de ces facteurs pour une réponse d’adaptation. Avec cette contextualisation, ce ratio simple, peu coûteux, peut offrir une plus grande perspective sur les origines et la progression de l’insuffisance cardiaque chronique à un niveau métabolique global.

REMERCIEMENTS

Ce travail a été soutenu par des subventions pour une recherche libre par l’American Society of Endobiogenic Medicine and Integrative Physiology (KMH), subventions HL-073355 et HL-57265 des National Institutes of Health et du UCSD General Clinical Research Center (MO1RR-00827) ( To PJM, BHG).

Conflits d’intérêts
The Corresponding Author has the right to grant on behalf of all authors and does grant on behalf of all authors, an exclusive license on a worldwide basis to the Journal of Cardiology and Clinical research to permit this article (if accepted) to the published in the Journal of cardiology and Clinical Research editions and any other products and sublicenses such use and exploit all susidiary rights, as set out in our license.

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